Evaluación de los efectos de la aplicación, absorción y depósito de biopolímeros en roedores (alogenosis iatrogénica)

LUIS FELIPE GONZÁLEZ CASTRO, JUAN DARIO ALVIAR RUEDA, HÉCTOR JULIO MELÉNDEZ FLÓREZ

Resumen

Resumen

Introducción:

Teniendo un conocimiento más preciso acerca de la alogenosis iatrogénica será más sencillo discutirla, prevenirla, protocolizar su manejo, disminuir costos al sistema de salud y lograr reincorporar al paciente a su vida habitual y cotidiana.

Objetivo: Describir los efectos en roedores de la infiltración de algunos biopolímeros y la respuesta de su organismo a este tipo de sustancias, realizando una correlación clínica, radiológica e histopatológica.

Metodología: Se realizó un completo trabajo de investigación dividido en dos fases: Análisis infrarojo del hialucorp, metacorp y silicona líquida en el marco de la alogenosis iatrogénica (Fase 1) y evaluación de los efectos de la aplicación, absorción y depósito de biopolímeros en roedores (Fase 2).

Resultados: Las sustancias estudiadas mostraron importantes hallazgos de forma detallada e individual.

Conclusiones: Por primera vez, empleando modelos biológicos sanos como sujetos de experimentación, hemos logrado demostrar el compromiso multiorgánico, tóxico, inmunológico, temprano, variable, progresivo y fatal que pueden desencadenar la infiltración de algunas sustancias. Pudimos reproducir los efectos patológicos de la infiltración de las substancias comúnmente causantes de alogenosis iatrogénica, estandarizando la secuencia de los eventos clínicos, imageneológicos e histopatológicos, lo que se constituirá en una herramienta valiosa para el diagnóstico y tratamiento de esta entidad.

 

Abstract

Introduction: Having a more precise knowledge about iatrogenic alogenosis will be easier to discuss, to prevent, protocolize their management, reduce costs to the health system and manage to reincorporate the patient to his daily life.

Objective: To describe the effects in rodents of the infiltration of some biopolymers and the response of their organism to this type of substances, making a clinical, radiological and histopathological correlation.

Methodology: A complete research work was carried out in two phases: Infrared analysis of hyalucorp, metacorp and liquid silicone in the context of iatrogenic alogenosis (Phase 1) and evaluation of the effects of the application, absorption and deposition of biopolymers in rodents (Phase 2).

Results: The studied substances showed important findings in a detailed and individual way.

Conclusions: For the first time, using healthy biological models as subjects of experimentation we have demonstrated the multiorganic, toxic, immunological, early, variable, progressive and fatal commitment that can trigger the infiltration of some substances. We were able to reproduce the pathological effects of the infiltration of the substances commonly causing iatrogenic alogenosis, standardizing the sequence of clinical, imageneologic and histopathological events, which will constitute a valuable tool for the diagnosis and treatment of this entity.

 

Introducción

En los últimos años se ha acuñado el término “alogenosis iatrogénica”, como consecuencia de las múltiples complicaciones derivadas de la administración de sustancias para rellenos corporales. Dicha enfermedad derivada de la administración de sustancias alógenas (extrañas al organismo), es producida por los médicos y las personas que las han inyectado (iatrogénica)(1) y pueden provocar lesiones locales, sistémicas de gran impacto, lesiones irreversibles e incluso la muerte.(2)

Los biopolímeros y demás sustancias que se comercializan tales como ácido hialurónico adulterado, colágeno adulterado, aceites vegetales o minerales, silicona, entre otros, son usados como rellenos corporales de mamas, glúteos, surco nasolabial, arrugas, cicatrices de acné donde y en muchos casos generan efectos colaterales que comprometen considerablemente la salud de las personas que las reciben, encontrándose múltiples reportes de las complicaciones derivadas del uso de estas sustancias(1-3,12). En la práctica clínica, de manera frecuente el cirujano plástico se ve enfrentado a casos de pacientes que han sido llevadas a procedimientos invasivos con complicaciones derivadas del uso de los mismos, que incluso pueden poner en riesgo sus vidas. Complicaciones tales como necrosis, infección, trombo embolismo pulmonar (TEP), encapsulamiento, enfermedades reumáticas e incluso la muerte, ponen en entredicho la seguridad clínica del uso de este tipo de productos.

Neligan, Coiffman, Haddad-Tame y diversos autores manifiestan que todos los rellenos pueden desencadenar efectos secundarios. Dentro de las complicaciones se cuentan con mayor frecuencia: protuberancias, depresiones e irregularidades, dolor, equimosis o hematoma, y sobrecorrección(4) . Los rellenos con ácido hialurónico tienen incidencia de reacciones alérgicas de aproximadamente 1 en 3000, mientras que el colágeno bovino se ha asociado con graves reacciones alérgicas locales o regionales que pueden convertirse en crónicas y de difícil tratamiento con una incidencia del 1% al 3%(5,14,18). Cabe resaltar que las reacciones alérgicas pueden dar lugar a cicatrices a largo plazo(20).

También se describe que con ácido láctico e hidroxiopatita de calcio, se pueden desarrollar nódulos o pápulas inflamatorias, asociadas principalmente con la inyección superficial, acompañados de decoloración de la piel. Las complicaciones con hidroxiopatita de calcio se producen con mayor frecuencia en los labios, donde puede haber tempranamente la aparición de hasta en el 10% a 20% de los pacientes. Los abscesos estériles y las telangiectasias son otras reacciones que pueden aparecer en fases tempranas.

En el estudio, de 342 pacientes realizado por el doctor Felipe Coiffman (investigación que hasta la fecha es la más completa y que cuenta con mayor número de pacientes estudiados con este problema en Colombia) se encontraron los siguientes resultados: un 97% de los pacientes fueron de género femenino, todos se mostraron satisfechos inmediatamente terminada la infiltración de la sustancia y solo se quejaron de “ligeras molestias”; el período de latencia de los signos y síntomas varió entre unas horas y 25 años, un 95% de los pacientes no supo qué le inyectaron; dos pacientes, ambas con serias deformidades faciales y corporales, terminaron en suicidio después de un largo período de depresión; uno de cada cinco pacientes complicados recurrió a tratamiento psiquiátrico. Los signos locales de aparición más comunes fueron: inflamación, irregularidades, edema, eritema, cicatrices queloides, hiper o hipopigmentaciones, ulceraciones, endurecimiento, necrosis, esclerosis, fibrosis, desplazamiento por gravedad de la sustancia, infección y fístulas. Los signos generales más comunes fueron: dolor, fiebre, decaimiento, dolores articulares, somnolencia, malestar general y depresión. No se encontró exacerbación de enfermedades latentes como dermatomiositis o esclerodermia.(1) 

En cuanto al manejo de la alogenosis todavía no hay consenso, a la hora de decidir qué tipo de intervención se debe realizar, los pacientes deben entender las indicaciones, la técnica, ventajas, desventajas y los riesgos inherentes de cada procedimiento. Además deben conocer los costos financieros y el tiempo de recuperación(6,13,15). Investigaciones, bajo pruebas en laboratorio como la espectroscopia infrarroja en productos como el hialucorp, metacorp y silicona líquida, obteniendo análisis de compuestos y composiciones de muestras que no son paralelos a lo descrito por etiquetas comerciales y más preocupante aún, por la descripción de su contenido en los registros sanitarios para su comercialización(7)

En la literatura mundial seca rece de estudios donde se compruebe juiciosamente la bioseguridad clínica de la administración de biopolímeros en seres humanos. Son pobres los estudios realizados de bioequivalencia o de seguridad de las moléculas usadas para rellenos corporales y no existe referencia de análisis de comportamiento de estas sustancias en modelos animales.


Consideraciones generales

Las complicaciones clínicas en humanos derivadas del uso de estas sustancias han sido de dominio público y han generado impacto en la comunidad en general. Existen múltiples reportes de este tipo de eventos(1-3,16,17) y reporte de casos de complicaciones. Por otra parte, llama la atención la gran diferencia económica entre los productos originales con marca registrada y los usados en sitios clandestinos con procedencia dudosa para realizar rellenos corporales.


Materiales y métodos

Se realizó búsqueda sistematizada de la literatura en las bases de datos PubMed, Scientific Library (Scielo), Ebsco, ProQuiest y Ovid. Se usaron los descriptores DeCS y MeSH “Evaluación de los efectos de la aplicación de biopolímeros en animales de experimentación, roedores”. Los criterios de inclusión que se tuvieron en cuenta fueron los artículos publicados en el período de 2000 a 2016, escogiendo aquellos que permitieran evidenciar algún tipo de investigación, análisis, resumen o descripción de estudios. Fueron nulas las coincidencias. Se identificaron 10 artículos generales de revisión que comentan el uso de biopolímeros pero en humanos. Prácticamente todos los estudios son descriptivos y parten de un modelo enfermo, no obstante, en esta especie existen pocos o casi ningún estudio de investigación juicioso y detallado. No se encontró estudio alguno para animales. Las sustancias más mencionadas fueron hialucorp, metacorp, silicona líquida y aceite vegetal. Se emprendió la búsqueda de las sustancias para someterlas a estudio y la adquisición de la mayoría de estos productos resultó ser difícil y costoso, sobre todo del hialucorp y metacorp. Estasfueron localizadas en algunos centros de estética en las ciudades colombianas de Medellín y Cali respectivamente. Llamó la atención que en el caso del hialucorp y metacorp se encontró que en algunas presentaciones los frascos variaban de etiqueta o no la tenían. Se optó por adquirir solo presentaciones contramarcadas. Figuras 1, 2, 3 y 4.

Figura 1. Hialucorp.

 

Figura 2. Metacorp.

 

Figura 3. Silicona líquida.

 

Figura 4. Aceite vegetal.

 

da en el marco de la alogenosis iatrogénica y se continúo con la Fase II en colaboración con el Bioterio de la Facultad de Salud de la Universidad Industrial de Santander ubicada en la ciudad de Bucaramanga - Colombia. El estudio de tipo experimental, Fase II, modelo animal utilizó la siguiente población de referencia y estudio:

ratas hembras - tipo Wistar - línea albina - (rata Wistar - Organismo modelo en estudios de investigación a nivel mundial) - animales del laboratorio criados y bajo la supervisión y cuidado del Bioterio de la Universidad Industrial de Santander (UIS)8 , Figuras 5 y 6. Es importante aclarar que dicho Bioterio cuenta con el manejo de protocolos avalados por la normatividad vigente favoreciendo al desarrollo de resultados experimentales.

Figura 5. Nótese en este espécimen la presencia de pequeñas protuberancias a lado y lado del abdomen que corresponden a pezones; característica fenotípica de las hembras.

 

Figura 6. Orificio vaginal justo detrás de la uretra. No presencia de testículos y distancia corta entre vagina y ano, característica fenotípica de las hembras.

 

Criterios de inclusión y exclusión

Criterios de inclusión:

- Rata tipo Wistar, línea albina.

- Ratas hembras de 3 meses de edad (adulta joven).

- Homogenización de la muestra en un intervalo cercano de peso (ej: 200-300 gr). Peso que es alcanzado sobre los 3 meses de edad.

- Ratas no intervenidas previamente. - Ratas sanas.

 

Criterios de exclusión:

- Ratas, ratones o animales de otras especies (ej: ratones de las cepas Balb-c y C57bl, ratas de la cepa Sprague Dawley).

- Ratas que previamente hayan sido modelo de otros estudios.

- Ratas enfermas.

 

Tamaño de la muestra

Siguiendo las recomendaciones para estudios en animales proporcionadas por parte de los expertos del Bioterio de la Universidad Industrial de Santander, se incluyó un número de 20 especímenes, es decir 20 ratas en total (cantidad que se considera significativa, apropiada y de fácil disponibilidad) y se dividieron en 4 grupos de estudio de 5 ratas cada uno por cada sustancia a evaluar. El animalse extrajo del bioterio mediante aleatorización y se utilizó el programa EPIDAD versión 3.1.

 

Asignación de las intervenciones

De igual forma, la asignación a cada grupo de estudio se realizó de manera aleatoria mediante el mismo programa. Se efectuó estandarización de la intervención para toda la población animal sin excepción, teniendo en cuenta que la infiltración se hizo en un plano subdérmico en el mismo lugar anatómico (tercio proximal de muslo derecho).

Se plantean dos maneras para estandarización de la intervención. La primera tuvo en cuenta que en el momento de la infiltración se logre un cambio en el contorno y en la apariencia macroscópica del tejido (aparición de tumefacción, abultamiento), simulando una sesión real de relleno (Figuras 7 y 8).

La segunda condición que se esboza para estandarizar la intervención fue teniendo en cuenta la dosis de la sustancia a infiltrar por unidades calculadas en centímetros cúbicos ó miligramos (dependiendo de la presentación de la sustancia) por kilogramo de peso (cc-mg/kilogramo de peso) Tabla 1; por supuesto haciendo la respectiva conversión de Kilogramos a Gramos de peso. Figura 9.

Figura 7. Infiltración de aceite vegetal.

 

Figura 8. Obsérvese la apariencia macroscópica del tejido, aparición de tumefacción y abultamiento luego de la infiltración de la sustancia.

 

Figura 9. Pesaje del animal.

 

Seguimiento de la intervención y recolección de los datos

La crianza de los animales estuvo a cargo únicamente y exclusivamente por el Programa de Bioterio de la Universidad Industrial de Santander, según sus protocolos internos. El estudio se desarrolló básicamente por tiempos llamados “fases” simplemente para su mayor comprensión:

En la Fase I, se estudió junto con expertos en el Área Química de la Universidad Industrial de Santander, las propiedades físico-químicas del hialucorp, metacorp, silicona líquida y aceite vegetal, que se comercializan para fines estéticos en Colombia (Artículo científico publicado, Revista de la Sociedad Colombiana de Cirugía Plástica).

En la Fase II, se aleatorizaron 20 ratas dividiéndolas en cuatro grupos de estudio (un grupo por cada sustancia) y 5 semigrupos para diferenciar las intervenciones a lo largo del tiempo. El grupo 1 se llamó hialucorp; el grupo 2 metacorp, el grupo 3 silicona líquida y el grupo 4 aceite vegetal (Flujograma 1). A cada uno se les asignó un color con marcas de tinta indeleble sobre la cola del animal para su diferenciación con los colores azul, rojo, verde y negro respectivamente y bajo protocolo de manejo anestésico (Figura 10).

Flujograma 1. División de grupos y semigrupos del animal de experimentación con sus correspondientes intervenciones a lo largo del tiempo.

 

Figura 10. Aplicación intraperitoneal del protocolo de manejo anestésico Ketamina y Xylazina para infiltración de toda la cohorte.

Se infiltró el biopolímero correspondiente a todas la cohortes en un momento llamado cero, escogiendo para el inicio del estudio una de cada color para la formación de semigrupos y empezando por las marcadas con un solo anillo y así sucesivamente en orden ascendente, de tal forma que en el semigrupo número 1 existieron cuatro animales cada una con un biopolímero diferente y un solo anillo sobre la cola en su orden azul, rojo, verde y negro; para los semigrupo nú- mero 2, 3, y 4, constó el mismo orden solo que eran referenciadas por dos anillos, 3 anillos, 4 anillos y 5 anillos sobre la cola. Figura 11.

Figura 11. Sujeción de los animales para marcación con marcadores de tinta indeleble.

 

A lo largo de todo el estudio se evaluó y se describió la aparición de síntomas y signos tales como: dolor, edema, rubor, prurito, calor, necrosis, muerte y otros efectos secundarios. Posteriormente, con la colaboración de expertos en Radiología del Hospital Universitario de Santander se hicieron bajo anestesia (tomado del protocolo de manejo anestésico en ratas de experimentación del Bioterio de la Universidad Industrial de Santander, Ketamina 40-87mg/kg y Xylazina 5-13 mg/kg) (8,21) estudios de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) a cada una de las ratas de de los grupos (a las primeras ratas de cada grupo o denominadas las semigrupo 1 se le realizó este estudio a las 24 horas posinfiltración; a las segundas ratas o denominadas las semigrupo 2 se les realizó dicha RMN a la semana; a la terceras ratas o las semigrupo 3 al mes; a las ratas denominadas las semigrupo 4 a los 3 meses y a las últimas ratas o denominadas las semigrupo 5 a los 6 meses posinfiltración). Dicho de otra manera, existieron también 5 semigrupos para esta consideración Figuras 12 y 13. El objetivo de este estudio radiológico fue dilucidar la localización anatómica, el comportamiento local de la sustancia y sus características imageneológicas.

Figuras 12 y 13. Semigrupos entrando al equipo de Resonancia Magnética Nuclear. (Figura 12, de izquierda a derecha: Hialucorp, Metacorp, silicona líquida y aceite vegetal).

 

Cabe resaltar que usando la misma secuencia y en iguales períodos de tiempo inmediatamente después que se realizara dicha RMN(19) a cada semigrupo, se procedió a la extracción de la sustancia a cada una de las ratas utilizando la técnica convencional de succión. Figura 14.

Figura 14. Extracción de Metacorp con técnica convencional de succión.

 

A su vez e igualmente luego de dichas extracciones se tomó una nueva RMN buscando la presencia o no de remanentes de las sustancias infiltradas. De esta manera se completó el estudio con imágenes a los 20 animales.

Cada vez que se completó este ciclo en cada uno de los semigrupos se procedió bajo sedación a la correspondiente toma de muestra local para patología (muestras de tejido del sitio local de la infiltración) y posteriormente se realizó el sacrificio del animal con el protocolo de eutanasia en cámara de CO2 enviando cortes

de tejidos para estudios patológicos (para tal fin se siguieron los protocolos de necropsia que se implementan en bioterios para este tipo de estudios)(8) ; los cortes histopatológicos y de órganos vitales a considerar fueron (piel, corazón, pulmón, hígado, riñón y cerebro); con este tipo de medidas se mitigó cualquier tipo de dolor o sufrimiento del animal. Figuras 15 a la 20.

Figura 15. Protocolo de eutanasia en cámara de CO2.

 

 

Figuras 16, 17 y 18. Disección anatómica en el animal de experimentación.

 

Figura 19. En su orden descendente, cerebro, corazón, pulmones, hígado, bazo y riñones.

 

Figura 20. Rotulado de muestras patológicas de tejidos del semigrupo número 1.

 

El estudio en los órganos vitales del animal se contempla buscando la posibilidad de daño a órgano blanco o aparición de insuficiencia cardiaca, neumonitis, hepatitis, daño renal, tumorogénesis u otro cambio relacionado.


Consideraciones éticas

Este proyecto se realizó bajo los principios por la cual se establecen las normas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en salud según Resolución 008430 del 4 de octubre de 1993 del Ministerio de Salud de la República de Colombia, Título Número V de la Investigación Biomédica con Animales y de las buenas prácticas de laboratorio establecidos por la OECD (Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico)(10,11). El presente proyecto también fue igualmente presentado y aprobado por el Comité de Ética para la Investigación Científica de la Universidad Industrial de Santander (CEINCI - UIS).

 

Resultados

Para una mayor comprensión se puntualizan por semigrupos los resultados de la investigación describiendo los hallazgos relevantes.

El semigrupo 1 está conformado por cuatro animales (Flujograma 1), cada uno con una sustancia infiltrada referenciada con un color diferente. A los animales pertenecientes a este conjunto se les realizó bajo sedación RMN a las 24 horas posinfiltración, posteriormente extracción inmediata de la sustancia, una nueva Resonancia control (Figuras 21, 22 y 23) y se sacrificaron en cámara de CO2 (protocolo de eutanasia) para toma de muestras histopatológicas con el objetivo de realizar su interpretación y análisis.

 

Figura 21. Siempre de izquierda a derecha: hialucorp, metacorp silicona líquida y aceite vegetal. RMN 24 horas posinfiltración en secuencias stir con sustracción en mip, cortes coronales, donde se observa hiperintensidad de señal a nivel de los tejidos blandos correspondiente a la presencia de cuerpos extraños, observándose mayor cantidad de difusión en el animal que recibió silicona líquida.

 

Figura 22. Extracción juiciosa en diferentes planos del biopolímero hialucorp después de 24 horashoras de infiltración por método convencional de succión. 

 

Figura 23. RMN control posextracción en iguales secuencias, cortes coronales, donde se observa hiperintensidad de señal a nivel de los tejidos blandos correspondiente a remanente de cuerpos extraños, posterior a la extracción con cánula. Existe mayor remanente en el animal que fue infiltrado por silicona líquida.

 

El semigrupo 2 está conformado por cuatro animales (Flujograma 1), cada uno con una sustancia infiltrada referenciada con un color diferente. A los animales pertenecientes a este conjunto se les realizó bajo sedación RMN a la semana posinfiltración, posteriormente extracción inmediata de la sustancia, una nueva Resonancia control (Figuras 24 a la 26) y se sacrificaron los animales en cámara de CO2 (protocolo de eutanasia) para toma de muestras histopatológicas con el objetivo de realizar su interpretación y análisis.

Figura 24. Extracción juiciosa en diferentes planos del biopolímero hialucorp después de una semana de infiltración (semigrupo 2) por método convencional de succión.

 

Figura 25. RMN control posextracción, mismas secuencias, cortes coronales, donde se observa hiperintensidad de señal a nivel de los tejidos blandos correspondiente a la presencia de cuerpos extraños posterior a la extracción, hay mayor remamanente en los animales que recibieron metacorp y silicona líquida.

 

Figura 26. Piel. hialucorp 1 semana posinfiltración. Plano del tejido celular subcutáneo ensanchado con reacción inflamatoria.

 

El semigrupo 3 está conformado por cuatro animales (Flujograma 1), cada uno con una sustancia infiltrada referenciada con un color diferente. A los animales pertenecientes a este conjunto se les realizó bajo sedación RMN al mes posinfiltración, posteriormente extracción inmediata de la sustancia, una nueva Resonancia control (Figuras 27 y 28) y se sacrificaron los animales en cámara de CO2 (protocolo de eutanasia) para toma de muestras histopatológicas con el objetivo de realizar su interpretación y análisis. 

Figura 27. RMN control posextracción en iguales secuencias, cortes coronales, donde se observa hiperintensidad de señal a nivel de los tejidos blandos correspondiente a remanente de cuerpos extraños, posterior a la extracción con cánula, existe mayor remanente en el animal que fue infiltrado por metacorp y silicona líquida.

Figura 28. Hígado. hialucorp al mes posinfiltración. Dilatación de venas centrales y sinusoides hepáticos.

 

El semigrupo 4 está conformado por cuatro animales (Flujograma 1), cada uno con una sustancia infiltrada referenciada con un color diferente. A los animales pertenecientes a este conjunto se les realizó bajo sedación RMN a los tres meses posinfiltración, posteriormente extracción inmediata de la sustancia, una nueva Resonancia control (Figuras 29, 30) y se sacrificaron los animales en cámara de CO2 (protocolo de eutanasia) para toma de muestras histopatológicas con el objetivo de realizar su interpretación y análisis.

Figura 29. Sustancias a los 3 meses posinfiltración. RMN en secuencias 3D volumétricas a color, cortes coronales, donde se observa imágenes de artefacto a nivel de los tejidos blandos correspondiente a la presencia de cuerpos extraños, con un patrón de mayor distribución de las sustancias hialucorp, metacorp y silicona líquida en tejidos vecinos al comparar con estudio previo.

Figura 30. RMN control posextracción. En secuencias 3D volumétricas a color, cortes coronales, donde se observa prácticamente el mismo patrón de distribución de las sustancias.

 

El semigrupo 5 y último, está conformado por cuatro animales (Flujograma 1), cada uno con una sustancia infiltrada referenciada con un color diferente. A los animales pertenecientes a este conjunto se les realizó bajo sedación RMN a los seis meses posinfiltración, posteriormente extracción inmediata de la sustancia, una nueva Resonancia control (Figuras 31,32) y se sacrificaron los animales en cámara de CO2 (protocolo de eutanasia) para toma de muestras histopatológicas con el objetivo de realizar su interpretación y análisis.

Figura 31. Sustancias a los 6 meses es posinfiltración. RMN en secuencias 3D volumétricas a color, cortes coronales, donde se observa imágenes de artefacto a nivel de los tejidos blandos correspondiente a la presencia de cuerpos extraños, con un patrón de mayor distribución de las sustancias hialucorp, metracorp y silicona líquida en tejidos vecinos.

Figura 32. RMN control posextracción. En secuencias 3D volumétricas a color, cortes coronales, donde se observa prácticamente el mismo patrón de distribución de las sustancias.

 

A modo de recapitulación podemos concluir que a lo largo de nuestra investigación el hialucorp no reportó la aparición de signos y síntomas desde el punto de vista macroscópico en el animal. Los principales hallazgos histopatológicos de la aplicación del hialucorp correspondieron a alteraciones encontradas en la piel, sistema linfático, hígado, bazo, cerebro y pulmón. De manera temprana a las 24 horas posinfiltración fueron evidenciados daños en el sistema tegumentario de tipo reacción inflamatoria aguda, signos de necrosis muscular, infiltración de anexos cutáneos (principalmente al folículo piloso) y signos de paniculitis. Un deterioro estructural al sistema linfático fue reportado a la semana posinfiltración. Llama la atención la afectación hepática y esplénica demostrada al mes y a los 3 meses respectivamente. En el hígado, se evidenció ensanchamiento de los capilares que se disponen entre las láminas del hepatocito (sinusoides) y de las venas centrales siendo los hallazgos más concluyentes. En el bazo, un órgano congestionado con atrapamiento de material inorgánico, células del sistema mononuclear-fagocítico (macró- fagos tipo hemosiderófagos) con identificación y presencia de hemosiderina, células inmaduras del tejido hemocitopoyético de la médula ósea (megacariocitos) y demostración de hemorragia fueron descubiertos. Se observó edema cerebral a los 6 meses posinfiltración en asociación con afectación pulmonar donde se detalla presencia de macrófagos fagocitando material extraño particulado, reacción granulomatosa de tipo cuerpo extraño, material birrefringente en los espacios dentro de agregados de linfocitos y neumonitis intersticial. A pesar que no hubo fallecimientos en los diferentes semigrupos a causa del hialucorp se señala un comportamiento tóxico e inflamatorio multiorgánico de consideración.

En cuanto al metacorp, no se demostraron la aparición de signos y síntomas identificables en el animal. Los principales hallazgos histopatológicos de la aplicación del metacorp fueron afectaciones en el hígado, pulmón, corazón, bazo y cerebro. Precozmente el órgano afectado fue el hígado con dilatación de sinusoides y venas centrales como su manifestación más distinguida. A continuación y a la semana, una reacción peribronquial linfocitaria importante se hace evidente. Llama la atención que al mes posinfiltración, unas fibras miocárdicas ligeramente separadas indican un signo discreto de sobrecarga, un bazo con hiperplasia y congestión importante asociado a ligera hemólisis a los 3 meses y cambios sugestivos de edema cerebral a los seis meses, luego de la aplicación de la sustancia fueron notorios. No hubo fallecimientos en los diferentes semigrupos a causa del metacorp pero persiste el comportamiento multiorgánico relevante también encontrado con el hialucorp; hay especial similitud en la aparición de hallazgos en el bazo y cerebro en un mismo período de tiempo (3 y 6 meses posinfiltración respectivamente) al comparar las dos sustancias.

Respecto a la silicona líquida hubo evidencias histopatológicas en el hígado, piel, pulmón, corazón y bazo. A las 24 horas posinfiltración el hígado presentó también dilatación en sus venas centrales y sinusoides hepáticos por respuesta inflamatoria. Es importante referir además, que uno de los animales días previos a cumplirse la semana posinfiltración empezó a experimentar dolor, manifestado por una reducción significativa en la ingesta de agua y alimento, aislamiento con sus pares, rechinar de dientes, disminuyó su actividad física y reflejó arqueamiento dorsal, se hizo patente una cromodacriorrea, perdió tono muscular, tuvo resequedad de mucosas como signo de deshidratación, perdió peso y la zona de infiltración se tornó enrojecida y edematizada. Al cumplirse la semana, la piel se necrosó y formó una costra de aspecto sucio con extrusión del material, colonias bacterianas en la hipodermis fueron vistas en el microscopio, membranas de fibrina en el plano de la fascia muscular se hallaron en lugares que rodeaban el sitio previo de infiltración; en cuanto al pulmón, cambios de bronconeumonía en el contexto de una posible sepsis y demostración de diseminación hematógena llamaron substancialmente la atención. Este ejemplar falleció cumplida 1 semana posinfiltración. Cumplido el mes, el animal del semigrupo correspondiente presentó fibras miocárdicas ligeramente separadas que indicaban signo de sobrecarga, nuevamente y de forma repetitiva comparada con las dos anteriores sustancias mencionadas; aparece una reacción esplénica a los 3 meses posinfiltración, múltiples hemosiderófagos en la pulpa blanca (prueba de hemólisis) y se observaron vacuolas con atrapamiento de la sustancia. Días previos para cumplirse 5 meses posinfiltración de esta sustancia, el espécimen advierte dolor por cambios físicos y de su comportamiento manifestados por reducción de la ingesta de agua y alimento, pérdida de peso, aislamiento, disnea (boca abierta, taquipnea, respiración abdominal), rechinar de dientes, agresión, actividad física aumentada, rigidez muscular, aumento del tono muscular y temblores. Hubo edema con ligero incremento en el tamaño del muslo. Cumplidos 5 meses, se hizo obvia la presencia de un siliconoma extruido con cambios de apariencia, coloración y temperatura de los tejidos adyacentes. Microscó- picamnte presencia de colonias bacterianas en la dermis papilar y de colonias de polimorfonucleares también fueron vistas. El animal muere cumplido este período de tiempo. Del total de animales infiltrados con esta sustancia (5 especímenes) en los diferentes semigrupos, fallecieron dos, lo que equivale aún 40% de mortalidad por este biopolímero y un 10% en el total de toda la cohorte.

Nuestra última sustancia, el aceite vegetal comprometió principalmente la piel, músculo estriado, hígado, bazo y pulmón. A tan solo 24 horas de infiltrarse, una reacción inflamatoria se extendió a la dermis reticular e hipodermis asociada también a inflamación del tejido conectivo perimuscular (epimicio). Cumplida una semana, signos de dolor expresados por actividad física aumentada, pelaje descuidado y aumento del tono muscular fueron notables en el animal. Un signo de cambio en la temperatura corporal con calor expresado por hiperhidrosis se hace relevante con la aparición de un pelaje notoriamente humedecido. En este mismo momento una significativa reacción inflamatoria con presencia de polimorfonucleares en el músculo (miositis) es hallada. Cumplido un mes una pérdida de sustancia en el sitio de infiltración con necrosis instaurada es indudable. Este trascendente fenómeno se correlaciona con presencia microscópica de absceso en compañía de necrosis grasa y costras en la epidermis adyacente. Para este momento, el hígado tuvo signos de dilatación de sus venas centrales y de sinusoides. A los 3 meses, una manifestación ya usual y semejante en todas las sustancias es nuevamente apreciada, el bazo denota múltiples hemosiderófagos en la pulpa roja esplénica, señalando un proceso de hemólisis inducida. Células gigantes multinucleadas tratan de fagocitar la sustancia, múltiples megacariocitos son de nuevo encontrados, se observa hiperplasia de la pulpa blanca con folículos prominentes que manifiestan reacción humoral exaltada de tipo linfocitos B. Un animal fallece a causa de un cuadro clínico especial cumplidos 4 meses de infiltración. De manera notoria y horas antes al fallecimiento se establece un cuadro de dolor marcado por reducción de la ingesta de agua y alimento, aislamiento, disnea (boca abierta, taquipnea, respiración abdominal), arqueamiento dorsal, rechinar de dientes, actividad física disminuida y pérdida del tono muscular. Además en el pulmón fue percibido y llamó considerablemente la atención, la presencia de vacuolas grasas en capilares y vacuolas grasas peribronquiales.Dicho lo anterior, del total de animales infiltrados con esta sustancia (5 especímenes) en los diferentes semigrupos, falleció uno, lo que equivale aún 20% de mortalidad por este biopolímero y un 5% en el total de toda la cohorte. La mortalidad global dentro del estudio fue del 15% (3 de los 20 animales fallecieron).

Radiológicamente se logró establecer importantes consideraciones: las resonancias magnéticas nucleares realizadas mostraron imágenes de hiperintensidad de señal a nivel de los tejidos blandos correspondiente a la presencia de cuerpos extraños, observándose mayor cantidad de difusión en el animal que recibió silicona líquida a las 24 horasposinfiltración. En este mismo período de tiempo y luego de la extracción con cánula de succión, esta sustancia fue la que dejo más remanente en el animal, sin ser la succión un método 100% efectivo para barrer los biopolímeros en ninguno de los casos. De hecho, a medida que transcurrieron los días, se hizo más pobre la eficacia de este procedimiento demostrando que al mes fue más difícil barrer al metacorp. Las secuencias en tercera dimensión realizadas a los 3 y 6 meses luego de la infiltración aportaron imágenes más estructuradas con un patrón de mayor distribución de las sustancias hialucorp, metacorp y silicona líquida en los tejidos vecinos. La extracción por succión fue prácticamente nula.


Conclusiones

En la práctica clínica, el médico especialista en Cirugía Plástica se enfrenta a casos de pacientes que han sido sometidas (os) a procedimientos invasivos con complicaciones derivadas del uso de los biopolímeros. Sin embargo son nulos los estudios de investigación detallados, juiciosos, sensatos y completos que describen el comportamiento de estas sustancias en seres humanos. Se considera que por las características genéticas, anatómicas, su similitud fisiológica, su comportamiento, su alta prolificidad y otras consideraciones que han hecho al roedor el animal biológicamente estándar para estudios de investigación, en adición a nuestra homogeneidad somática, sanitaria y comparativa de la cohorte, así como el diseño secuencial y cronológico establecido, hacen concluir que la infiltración de biopolímeros en roedores es un buen modelo de alogenosis iatrogénica.

Se ha realizado una búsqueda sistematizada y completa de la literatura mundial que permitiera evidenciar algún tipo de investigación, análisis, resumen o descripción previa de estudios afines a este concluyendo que son nulas las coincidencias. Por estudios preliminares se conocía que el hialucorp, metacorp, silicona líquida y aceite vegetal, son biopolímeros de uso muy frecuente en procedimientos de relleno y prácticas estéticas en Colombia. Se analizaron los efectos de la aplicación, absorción y depósito de las mismas por lo que se escogió una población de referencia y estudio considerablemente significativa para este tipo de trabajos con 20 animales; se tuvieron en cuenta criterios de inclusión y exclusión,, cohorte homogénea, aleoterizada. Se dieron asignación a las intervenciones realizando equivalencias de peso y dosis con sus respectivos seguimientos, recolección de datos ordenados, sucesivos y siempre bajo las consideraciones éticas, para la cual se establecen las normas científicas, técnicas y administrativas en investigación en salud con animales de experimentación.

Con esta investigación se logra demostrar el compromiso multiorgánico, tóxico, inmunológico, temprano, variable, progresivo y fatal que pueden desencadenar la infiltración de algunas sustancias en un organismo vivo como el roedor. Se logra establecer un concepto de enfermedad inducida con mecanismos biológicos que subyacen a esta condición. De hecho, es casi apreciable que cada biopolímero desencadenó una reacción particular con algunos patrones equivalentes entre las mismas, lo

que señala a la alogenosis iatrogénica como un concepto aún en evolución, al cual se espera haber aportado reveladores criterios científicos para su entendimiento.

El uso de estas sustancias impactó la salud en animales de experimentación de manera diversa. Por lo tanto se debe considerar un control apremiante del uso de estas sustancias en seres humanos.

 

Conflicto de intereses

No existen conflictos de intereses.


Agradecimientos

Agradecimientos especiales al Bioterio de la Universidad Industrial de Santander – UIS y afectuosamente a su técnico de soporte académico, Jesús María Rodrí- guez Hernández, por su significativo aporte en la orientación durante esta investigación, a González Flórez Radiología Especializada en cabeza del Dr. Joaquín Fernando González Gómez y en general al servicio de Radiología del Hospital Universitario de Santander, por poner a nuestro servicio sus conocimientos y facilitarnos los equipos de Resonancia Magnética Nuclear. Al Dr. Julio César Mantilla Hernández, médico especialista en Patología y profesor de la Universidad Industrial de Santander, por compartir con nosotros su gran experiencia y conocimiento.

Palabras clave

biopolímeros, roedores, alogenosis iatrogénica

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